Sistemas de liberación modificada colónica para la administración de insulina

1. Introducción

La hiperglucemia en ayunas se debe a una liberación aumentada de glucosa hepática como resultado de la secreción insuficiente de insulina en diabetes mellitus tipo1 (DM1) o de resistencia relativa a la insulina hepática en diabetes mellitus tipo2 (DM2); mientras que la hiperglucemia posprandial es a consecuencia de una producción elevada de glucosa endógena por una disminución del aclaramiento de glucosa en los tejidos.

El colon es un sitio de absorción adecuado para diferentes péptidos y proteínas porque existe una menor diversidad e intensidad de enzimas digestivas en comparación al intestino delgado. Este sistema protege a los péptidos de la hidrólisis y de la degradación enzimática a nivel del intestino delgado, por lo que puede favorecer la liberación del medicamento a nivel del colon. (Chourasia M, 2003)

La insulina administrada por vía oral tiene ventajas farmacodinámicas, pues ésta cuando llega a la circulación mediante la vena porta, el páncreas secreta insulina similar a la insulina endógena. La mayor ventaja es que el tratamiento oral no se asociado con ningún dolor y permite un mayor rendimiento terapéutico con insulina. (Al-Tabakha M, 2008) (Aronson R., 2012)

Por el contrario, la insulina parenteral o inhalada se absorbe directamente en la circulación periférica sin una extracción hepática inicial, y no restablece el gradiente de insulina periférica portal, ni la hepática fisiológica. Además, estas rutas exponen los objetivos periféricos a mayores concentraciones de insulina en relación con el hígado, lo que predispone a los pacientes a un alto riesgo de hipoglucemia. (Arbit E, 2017)

Las formas de dosificación de liberación controlada administradas por vía oral a nivel del colón se libera de 12 a 24 horas; y para su elaboración es necesario tomar en cuenta las características anatómicas y fisiológicas del colon. (Han Y. Gao Z. Chen L., 2019)

Para que un péptido pueda atravesar las barreras gastrointestinales, actualmente se están utilizando sistemas de micro y nanoencapsulación con polímeros sintéticos o naturales; para que resistan al medio ácido y poder controlar su liberación. Las microcápsulas son las que mejores resultados han dado en los ensayos clínicos en animales de experimentación; pero falta realizar más estudios para diseñar un sistema de liberación colónica de insulina con mayor eficacia y seguridad.

2. Búsqueda bibliográfica: bases de datos y estrategia

En primer lugar, se realizó una búsqueda para localizar estudios y revisiones sistemáticas, las fuentes de información que se utilizaron fueron: PubMed, Google Schoolar y Science Direct. Las palabras clave fueron, para PubMed “oral insuli and colon specific”, para Google Schoolar “oral delivery of insulin for colon specific”, para Science Direct “oral administration of proteins” y “oral administration of insulin and review” posteriormente se descargaron en formato PDF los artículos más relevantes citados en la bibliografía. En estas búsquedas no existió limitación por el idioma y se abarcó desde el año 2003 hasta el año 2019.

3. Resultados de la búsqueda

De la primera base de datos se localizaron 33 referencias; pero sólo se tomaron en cuenta 16 referencias que fueron las más recientes; del segundo buscador se localizaron 180 referencias, de las cuales solo se utilizaron las más relevantes; y del último buscador se localizaron 480 referencias, de las cuales se eliminaron los duplicados y también aquellos que no lograban contribuir a los objetivos, al final se obtuvieron un total de 110.

3.1 Criterios de inclusión de los estudios

Se consideraron artículos cuya base de estudio fueron formas farmacéuticas de liberación modificada colónica para la administración de insulina. Se excluyeron aquellos estudios basados en una administración oral de insulina con absorción a nivel del tracto gastrointestinal superior.

3.2. Evaluación crítica de los estudios seleccionados

Se realizó una lectura y síntesis cualitativa, valorando la metodología empleada, los resultados obtenidos y las conclusiones.

3.3. Extracción de datos y resultados

Los estudios incluidos tras la valoración crítica pasaron a fase de extracción de datos.

3.4. Síntesis de los resultados

Se realizó una síntesis de forma cualitativa, ya que no se disponían de datos desagregados y no se pudo realizar un metaanálisis.

4. Sistemas de liberación colónica

4.1. Sistemas de liberación tiempo-dependiente.

Se basan en el recubrimiento de núcleos, monolíticos o multiparticulares, con polímeros sensibles al pH, en general copolímeros del ácido metacrílico con el objetivo de evitar la liberación del principio activo durante 3 a 5 h después de que el producto llegue al intestino delgado. Sin embargo, el vaciado gástrico puede ser diferente entre pacientes y algunas enfermedades del colon que pueden afectar el tiempo de tránsito en el colon. (Martínez, 2017) (Lozoya I, 2018)

4.2. Sistemas de liberación colónica sensibles a la presión.

Se basan en la elevada presión de las contracciones musculares a nivel del colon; esta característica se atribuye a la mayor viscosidad de los contenidos luminales. Con una cubierta de etilcelulosa en una capsula se obtiene una liberación del principio activo después de la desintegración de la cápsula de etilcelulosa debido a la presión en la luz del colon. (Martínez, 2017) (Lozoya I, 2018)

4.3. Sistemas de liberación pH dependiente.

Eudragit es uno de los polímeros empleados con más frecuencia para desarrollar formulaciones de liberación colónica dependientes del pH demostró que Eudragit FS es más apropiado para la administración de fármacos a la parte ileocolónica. Otros polímeros sensibles al pH comúnmente empleados son el ftalato de polivinil acetato, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o el ftalato de acetato de celulosa. (Lozoya I, 2018)

El principal inconveniente de estos sistemas es la elevada variabilidad interindividual e intraindividual en los valores de pH del contenido colónico, peristaltismo y tiempos de residencia que puede conducir a una liberación errática del fármaco.

El desarrollo de un vehículo polimérico que pueda responder a las condiciones locales de pH y temperatura en el cuerpo humano ha sido muy necesario, ya que estos dos factores son cruciales para el cuerpo humano y son más efectivos para controlar el tiempo o el lugar de liberación del fármaco. (Hye K., 2018)

4.4. Sistemas de liberación dependiente de bacterias.

También se pueden utilizar los copolímeros de estireno con 2-hidroxietilmetacrilato, poliuretanos segmentados, quitosano y algunos de sus derivados, pectinas, alginatos, sulfato de condroitina, etc. Estos son estables en medio ácido gástrico, en los fluidos presentes en el intestino delgado y suelen ser degradados por sistemas enzimáticos generados por la flora bacteriana presente específicamente en el colon. Esta flora se encuentra especializada en procesos de azorreducción y en la fermentación de sustratos, como di-, tri- y polisacáridos que no se han digerido en el intestino delgado. Para ello, producen un gran número de enzimas como glucoronidasa, arabinosidasa, galactosidasa, nitroreductasa, etc., que dotan una gran especificidad al colon.

4.5. Sistemas de liberación osmóticamente dependiente.

Los sistemas osmóticos son formas farmacéuticas ideales desde el punto de vista terapéutico. La velocidad de liberación del medicamento es constante, con el objeto de conseguir una velocidad de absorción también constante y así disminuir la fluctuación de los niveles plasmáticos. Pueden considerarse diferentes tipos de sistemas osmóticos, según el número de membranas que presente, compartimento de fármaco y características de estos. Pueden ser:

4.5.1. Sistema oros simple:

Está constituido, por un núcleo osmótico en el que está incluido el principio activo, agentes osmóticos y excipientes; una membrana semipermeable, encargada del control de la liberación del fármaco, constituida por un polímero de membrana. La permeabilidad de la membrana se controla en función del polímero utilizado y de su espesor que puede variar entre 0,1 y 0,2 micrómetros.

4.5.2. Sistema oros push-pull:

Se utiliza en caso de tratarse de fármacos muy hidrosolubles o poco solubles, está constituido por un reservorio superior que contiene el principio activo, y otro inferior que constituye el núcleo osmótico. Ambos compartimentos están separados por una membrana flexible. Con la entrada del fluido acuoso, el principio activo se dispersa o disuelve, mientras que en el compartimento inferior se crea una presión osmótica que actúa sobre la membrana flexible y provoca la salida del principio activo al exterior. (Moreno J., 2012)

Actualmente se prefiere utilizar una combinación de dos o más sistemas, mencionadas anteriormente. Así, el sistema CODES combina el efecto del pH y de la flora bacteriana o el OROS CT que combina el del pH y el de la liberación retrasada en el tiempo. Por lo tanto, la liberación en diferentes segmentos gastrointestinales se puede lograr con la administración oral de una formulación única. (Martínez, 2017)

4.6. Recubrimientos con polímeros naturales o sintéticos

Los polímeros hidrofílicos pueden dar como resultado la liberación del fármaco antes de que una forma farmacéutica oral alcance la región objetivo, para solucionar este problema, se puede mezclar polímeros insolubles en agua; por ejemplo: polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y sus variantes, eudragit, polivinil acetato ftalato, quitosano, zeína, arabinoxilanos (AX), almidón con alto contenido de amilosa que es más resistente a las alfa-amilasas pancreáticas, pero susceptible a las presentes en el colon. (Bisharat L., 2019)

El interés en los polímeros biodegradables naturales ha crecido significativamente porque son seguros, no tóxicos, económicos, naturales, disponibles y lo más importante, son químicamente inertes. Debido a la facilidad de aprobación y la naturaleza no tóxica, los polisacáridos naturales podrían ser polímeros de elección en la impresión 3D de las tabletas específicas de colon. (Charbe N., 2017)

5. Ejemplos de sistemas de liberación modificada colónica con insulina

5.1. Múltiples unidades dependientes de tiempo

Se basa en un recubrimiento de HPMC de baja viscosidad, este sistema se propuso para la liberación de insulina en el colon combinada con adyuvantes, como un inhibidor de proteasa y un potenciador de la absorción. Comprobando que la influencia de todos los pasos de fabricación involucrados en la integridad de la insulina no sufre una degradación significativa durante la preparación del sistema de entrega. El diseño de dicho sistema, presentado originalmente en configuraciones de una sola unidad, se ha modificado para proporcionar formas de dosificación de unidades múltiples debido a la mejora de la consistencia del tránsito gastrointestinal y los perfiles de absorción de fármacos. 

El sistema de tres capas fue diseñado para producir la liberación de insulina en el colon de acuerdo con un enfoque dependiente del tiempo, se basa en la consistencia relativa del tiempo de tránsito del intestino delgado (SITT) de las formas de dosificación, el cual es poco afectado por el número de unidades administradas y por el estado de ayuno de los sujetos. En ratas diabéticas, el sistema de tres capas dio lugar a un pico en la concentración de insulina en plasma y una caída en el nivel de glucosa de 6 h después de la dosificación. (Maroni A., 2016)

5.2. Microesferas de insulina con geles de polisacáridos dependiente de bacterias

El uso de polisacáridos sin almidón para el desarrollo de sistemas de liberación modificada colónica se basa en la degradación por las enzimas de las bacterias del colon, una alternativa es el sistema enzimático de reticulación de polisacáridos para la encapsulación de insulina. Los AX forman microesferas por enlace covalente a través de la reticulación enzimática del ácido ferúlico (FA) esterificado en cadenas de AX, la red reticulada confiere a las microesferas características interesantes tales como baja susceptibilidad al pH o concentración de electrolitos, resistencia mecánica y ser termo-irreversible. La liberación controlada in vivo mostró que las microesferas AX minimizaban la pérdida de insulina en el TGI superior, reteniendo un ~75% en la matriz. La insulina no interacciona con los grupos funcionales de la cadena de polisacárido. Los estudios de liberación in vitro mostraron que las microesferas redujeron la pérdida de insulina en el TGI superior, facilitando así la administración oral de insulina.

Los efectos hipoglucémicos significativos, in vivo en animales de experimentación, demostraron la eficacia de las micropartículas de AX-AF con insulina, siendo este método estructural y biológicamente estable durante su elaboración. (Martínez A., 2019)

5.3. Micropartículas compuestas multifuncionales

El sistema mejora la biodisponibilidad de la insulina, las microcápsulas compuestas multifuncionales están formadas por nanopartículas (NP) de poli (ácido lactico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con insulina, dispuestas en una matriz de ftalato de HPMC sensible al pH utilizando un método orgánico de secado por pulverización. Estas micropartículas permanecen intactas en el estómago entre 0-2h; después llegan al intestino delgado después de las 2h, las NP de PLGA se liberan en las siguientes 4h en el íleon, por consiguiente, se libera la insulina para ser absorbida en el colon. La eficacia hipoglucémica se puede percibir por los efectos sinérgicos de este sistema de administración multifuncional. 

Como tal, las microcápsulas compuestas multifuncionales pueden controlar bien la liberación de insulina en la región deseada del TGI, después de llegar al intestino delgado, las NP de PLGA se liberan y alcanzan una alta concentración de gradiente, por lo que las NP intactas podrían ser absorbidas por los parches de Peyer en el intestino delgado. 

Los resultados in vivo mostraron un pronunciado efecto hipoglucémico con una biodisponibilidad de insulina mejorada en ratas diabéticas. (Sun S., 2016)

6. Conclusiones

El éxito para la administración de un sistema de liberación modificada colónica de insulina depende de la capacidad de fabricación en un mercado farmacéutico que tenga en cuenta los costos y los nuevos sistemas de liberación modificada para que puedan liberar el principio activo en formas de dosificación probadas; según las propiedades farmacológicas, toxicológicas y la eficacia hipoglucémica en animales más grandes antes de proceder a los primeros estudios clínicos.

En base a los estudios realizados se debería formular un nuevo sistema de liberación colónica para insulina, adaptado a un sistema osmótico Oros, cuyas ventajas sean tener mejor control de la concentración plasmática terapéutica del fármaco y también el de tener una opción terapéutica que mantenga su efecto por más tiempo, siendo administrada cada 24 horas; y pueda reducir la incidencia y gravedad de efectos secundarios sistémicos indeseables relacionados con concentraciones plasmáticas elevadas.

El recubrimiento con polímeros naturales o sintéticos; es un sistema de liberación modificada colónica que frecuentemente ha mostrado mejores resultados para administrar insulina por vía oral; pues con pocas dosis de fármaco se ha mantenido un buen control de glucosa en animales de experimentación, por ello es necesario seguir realizando estudios y ensayos para diseñar un sistema eficaz y seguro; que ayude a mejorar la calidad de vida de dichos pacientes.